Výzkumnice vynesla, jak je to s integritou dat při zkouškách vakcíny Pfizer

Odhalení nekvalitních postupů smluvní výzkumné společnosti pomáhající Pfizer s klíčovým testem vakcíny na covid-19 vyvolává otázky ohledně integrity dat a regulatorního dohledu, hlásí Paul D. Thacker (Foto: Shutterstock)

Na podzim 2020 předseda a generální ředitel Pfizeru Albert Bourla zveřejnil otevřený dopis miliardám lidí po celém světě, kteří vkládali své naděje do bezpečné a účinné vakcíny na covid-19, že ta skoncuje s pandemií. „Jak už jsem říkal předtím, pracujeme rychlostí vědy,“ napsal Bourla, když veřejnosti vysvětloval, kdy mohou očekávat, že bude vakcína Pfizer schválena pro Spojené státy.

Propaganda Pfizeru zaměřená na děti: Dávka z vás udělá „superhrdiny“

Ale pro výzkumníky, kteří během podzimu testovali vakcíny Pfizer na řadě míst v Texasu, může ta rychlost přijít za cenu integrity dat a bezpečnosti pacientů. Regionální ředitelka, která byla zaměstnaná u výzkumné organizace Vetavia Research Group, řekla BMJ, že společnost falšovala data, nedělali s pacienty slepé testy, zaměstnávali nedostatečně vyškolené očkující a jen pomalu reagovali na události nepříznivých účinků hlášených při zkouškách pilotních testů III fáze u Pfizer. Pracovníci, kteří prováděli kontroly kvality, byli přetíženi objemem problémů, které nacházeli. Po opakovaných upozorněních Ventavii na tyto problémy, poslala regionální ředitelka Brook Jackson emailem stížnost americkému Úřadu pro potraviny a léky (FDA). Ještě ten den ji Ventavia vyhodila. Jackson poskytla BMJ vnitřní dokumenty společnosti, fotografie, audio-záznamy a emaily.

Mizerné vedení laboratoří

Ventavia sama sebe na své webové stránce nazývá největší soukromě vlastněnou společnosti klinického výzkumu v Texasu a uvádí řadu ocenění, jakých se jí za práci v jejích kontraktech dostalo. Ale Jackson BMJ řekla, že během těch dvou týdnů, kdy byla v září 2020 u Ventavie zaměstnaná, tak opakovaně informovala své nadřízené o mizerném vedení laboratoří, obavách o bezpečnost pacientů a o problémech s integritou dat. Jackos byla školená auditorka klinických zkoušek, která předtím zastávala pozici ředitele provozu a přišla do Ventavia s více než 15 lety zkušeností s koordinací a řízením klinických testů. Roztrpčená, že Ventavia s těmi problémy nic nedělá, zadokumentovala Jackson jedné noci několik takových problémových záležitostí, kdy pořídila fotografie svým mobilním telefonem. Jedna fotka poskytnutá BMJ ukazovala injekce vyhozené do plastového biologicky nebezpečného odpadu místo do krabic na ostré věci. Další ukazovala balicí materiály vakcín s identifikačními čísly účastníků zkoušek napsanými na nich, které byly ponechány přístupné pro potenciální účastníky slepého testu. Ředitelstvo později Jackson ohledně pořizování fotografií vyslýchalo.

K nezakrytí údajů o slepých testy předčasné sdělování nebo k nezabránění takových sdělování nejspíš docházelo v daleko větším rozsahu. Podle systému zkoušek byli zaměstnanci, před nimiž nebylo zakryto slepé testování, odpovědní za přípravu a správu studie léku (buď s vakcínou Pfizer nebo placebo). To se mělo provádět, aby se zajistilo zakrytí účastníků zkoušek a všech ostatních před pracovníky na místě včetně hlavního výzkumníka. Avšak u Ventavie, jak říkala Jackson BMJ, byly ponechány výtisky potvrzení podání léku účastníkům v záznamech tak, že byli přístupné zaměstnancům, před nimiž měly být zakryty. Jako nápravné opatření byly aktualizovány kontrolní seznamy hodnocení kvality s pokyny zaměstnancům, aby ze záznamů odstraňovali určení léků, takže až po dvou měsících náboru do zkoušek, když se do nich už zapojilo přes 1000 účastníků.

FDA odhalena, jak se podílí na experimentech odebírání orgánů dětí

V záznamu z porady mezi Jackson a dvěma řediteli z vedení Ventavia koncem září 2020 je slyšet, vysvětlování, že společnost není schopna kvantifikovat typy a počty chyb, které zjišťovali, když přezkoumávali kvalitu kontroly papírování při zkouškách. „Podle mě, něco nového přichází každý den,“ říká ředitel z Ventavia. „Víme, že je to značné.“

Ventavia nevede dotazníky vyplňování dat, ukazuje email poslaný výzkumnou organizací ICON, která byla při zkouškách partnerem Pfizer. ICON v září 2020 připomněla Ventavii: „Při této studii se předpokládá, že všechny dotazníky budou vyřešeny do 24 hodin.“ ICON pak žlutě označila přes 100 dotazníků se zpožděním starším než tři dny. K příkladům patřili i dva lidé, u nichž subjekt hlásil několik symptomů/reakcí… Podle protokolu ty subjekty zažily místní reakce Stupně 3, takže by měly být kontaktovány. Potvrďte prosím, zda byl proveden NEPLÁNOVANÝ KONTAKT, a aktualizujte, jak je to patřičné, v odpovídajícím formuláři.“ Podle zkušebního protokolu mělo dojít k telefonnímu kontaktu, „aby zjistili další podrobnosti a určili, zda je klinicky indikována návštěva na místě.“

Obavy z inspekce FDA

Dokumenty ukazují, že problémy přetrvávaly po týdny. V oběžníku mezi vedením Ventavia se seznamem „jednotlivých akcí“ z počátku srpna 2020 krátce po začátku zkoušek a před najmutím Jackson zjistil jeden z ředitelů Ventavia tři zaměstnance na místě, u nichž „průběžně docházelo k problémům s e-diářem, čili k falšováním dat atd.“ Jednomu z nich „domluvili, aby měnil data a neupozorňoval na ně v pozdějších zápisech,“ uvádí oznámení.

Během porady koncem září Jackson a ředitelé z Ventavia v několika bodech diskutovali o možnosti, že by se objevila FDA a provedla inspekci (kolonka 1). „Dostaneme přinejmenším nějaký informativní dopis, kdy sem přijde FDA…, víte,“ uváděl jeden ředitel.

Historie laxního dohledu

Co se týče FDA a klinických zkoušek, tak prezidentka Občané pro odpovědnou péči a výzkum (CIRCARE) Elizabeth Woeckner říká, že kapacita agentury, co má provádět dohled má těžký nedostatek zdrojů. Pokud obdrží FDA stížnost na klinické zkoušky, tak jak říká, má tato agentura jen zřídkakdy disponibilní zaměstnance, aby tam došli a provedli inspekci. A občas k dohledu dochází příliš pozdě.

V jednom příkladu CIRCARE a americká organizace zastánců práv spotřebitelů Public Citizen spolu s tucty expertů na veřejné zdraví podávali u FDA v červenci 2018 podrobné stížnosti na klinickou zkoušku, která nesplňovala předpisy ochrany lidských účastníků. O devět měsíců později v dubnu 2019 prozkoumali tu kliniku vyšetřovatelé FDA. V květnu toho roku poslala FDA testujícím varovný dopis, který dokládal tvrzení mnoha z těch stížností. Pravilo se v něm: „Vypadá to, že jste nedodržovali platné zákonné požadavky a předpisy FDA, jimiž se řídí vedení klinických výzkumů a pro ochranu lidských pokusných subjektů.“

„Dochází prostě k naprostému nedostatku dohledu u nasmlouvaných výzkumných organizací a nezávislých zařízení provádějících klinický výzkum,“ říká profesorka sociální medicíny na University of North Carolina School of Mecicin Jill Fisher, která je autorkou Nájemný medicínský výzkum: Politická ekonomie farmaceutických klinických zkoušek.

Ventavia a FDA

Bývalý zaměstnanec Ventavia řekl BMJ, že společnost byla nervózní a čekala federální audit svých zkoušek vakcín pro Pfizer.

„Lidé pracující na klinickém výzkumu se auditů FDA děsí,“ řekla BMJ Jill Fisher, dodal ale, že tato agentury jen zřídka udělá něco jiného než inspekci papírování, což je obvykle měsíce po skončení zkoušek. „Nevím, proč se jich tolik bojí,“ řekla. Říkala ale, že ji překvapilo, že tato agentura zanedbala inspekci Ventavie, i když přišla stížnost od zaměstnance. „Mohli byste si myslet, že když přijde konkrétní a věrohodná stížnost, tak to musí vyšetřit,“ říkala Fisher.

Neuvěřitelný záznam, jak FDA schvaluje použití vakcín pro děti ve věku 5-11 let

V roce 2007 úřad generálního inspektora ministerstva zdravotnictví a humánních služeb vydal zprávu o dohledu FDA nad klinickými testy prováděnými mezi lety 2000 až 2005. Zpráva shledala, že FDA provedla inspekci jen 1% míst klinických testů. Inspekce prováděné FDA u vakcín a biologických záležitostí v posledních letech klesaly, kdy za fiskální rok 2020 jich proběhlo jen 50.

Následujícího rána, 25. září 2020 Jacksona na FDA zavolala a varovala před nekvalitními praktikami při klinických testech Pfizer u Ventavia. Pak své obavy nahlásila i emailem této agentuře. Ještě toho odpoledne Ventavia Jackson vyhodila, když podle dopisu s výpovědí není považována za „dobře způsobilou.“

Jackson BMJ řekla, že to bylo poprvé, kdy byla během 20 let své kariéry ve výzkumu vyhozena.

Obavy rostly

Jackson ve svém emailu z 25. září psala, že Ventavia zverbovala přes 1000 účastníků na třech místech. Na celé testy (registrované pod NCT04368728) zverbovala kolem 44 000 účastníků na 153 místech, k nimž patřily četné komerční společnosti a akademická centra. Pak vyjmenovala tucet znepokojujících skutečností, jichž byla svědkem, včetně:

Účastníci byli po injekci umisťováni v čekárně a zdravotní personál je nesledoval
Nedostatečně rychlé reakce na pacienty, kteří zažili nepříznivou reakci
Nehlásila se nedodržení protokolu
Vakcíny se neskladovaly za správných teplot
Špatně označené laboratorní vzorky a
Útoky na zaměstnance Ventavie za hlášení těchto typů problémů.

Jackson pak během několika hodin od FDA obdržela email s poděkováním za její znepokojivá zjištění a s poznámkou, že FDA nemůže komentovat žádná vyšetřování, ke kterým to může vést. O pár dnů později obdržela Jacson telefonát od inspektora od FDA, aby s ní prodiskutoval její zprávu, ale řekl jí, že jí nemohou poskytnout žádné další informace. Ohledně své zprávy pak už nic neslyšela.

V informačním dokumentu Pfizeru podanému zasedání poradní komise FDA konané 10. prosince 2020, aby prodiskutovala žádost Pfizeru pro povolení jejich vakcíny na covid-19 k nouzovému použití, se tato společnost vůbec nezmiňovala o problémech na pracovišti Ventavie. Den poté vydala FDA pro tuto vakcínu povolení.

V srpnu letošního roku po plném schválení vakcíny Pfizer vydala FDA souhrn svých inspekcí u společností provádějících hlavní testy. Inspekce testování proběhly na devíti z těch 153 pracovišť. Mezi těmi devíti nebyla Ventavia uvedena a ani neproběhly žádné inspekce, kde byli verbováni pro zkoušky dospělí, ani osm měsíců po nouzovém povolení v prosinci 2020. Inspekční úředník FDA uvedl: „Integrita dat a rozsah ověřování byly při tomto BIMO (biologické výzkumné monitorování) omezeny, protože studie ještě probíhaly a data potřebná pro ověření a srovnání nebyla ještě pro IND (prověřování nových léků) k dispozici.“

Výpovědi dalších zaměstnanců

Jackson se v posledních měsících znovu spojila s řadou bývalých zaměstnanců Ventavie, ať už ve Ventavii zůstali nebo z ní byli vyhozeni. Jedním z nich byl jeden z ředitelů, kteří se účastnili té porady na konci září. V textové zprávě, kterou jí tento bývalý ředitel poslal v červnu, se jí omlouval a říkal, že „všechno, na co sis stěžovala, přesně sedělo.“

Dvě z bývalých zaměstnankyň Ventavie mluvili s BMJ anonymně ze strachu z odvety a ze ztráty vyhlídek na práci v tak těsně provázané výzkumné komunitě. Obě potvrdily širší aspekty stížností Jackson. Jedna říkala, že během své kariéry už pracovala na čtyřech tuctech klinických zkoušek, včetně hodně velikých testování, nikdy však nezažila tak „nekvalitní“ pracovní prostředí jako ve Ventavii při testování pro Pfizer.

„Vůbec nikdy jsem nemusela děla takové věci, jaké ode mě chtěli,“ řekla BMJ

„Vypadalo to prostě poněkud odlišně od normálu v tom, co se dovolovalo a co se očekávalo.“

Dodala, že v době, kdy u Ventavie pracovala, čekala společnost federální audit, k tomu ale nikdy nedošlo.

Poté, co Jackson společnost opustila, problémy ve Ventavii přetrvávaly, říkala tato zaměstnankyně. V řadě případů neměla Ventavia dost zaměstnanců, aby udělali výtěry všem účastníkům testů, kteří hlásili symptomy odpovídající covidu, aby je otestovali na infekci. U této firmy to byla jen laboratoř potvrzující symptomatický covid-19, uváděla zaměstnankyně. (FDA revidovala memorandum zveřejněné letos v srpnu, a to uvádí, že během celého testování nebyly výtěry odebrány 477 lidem s podezřením na symptomatický covid-19.)

„Nemyslím, že by to byla dobrá čistá data,“ řekla tato zaměstnankyně o datech vytvořených pro zkoušky Pfizeru u Ventavie. „Je to šílený nepořádek.“

Také druhá zaměstnankyně popsala prostředí u Ventavie nepodobné čemukoliv, co za těch 20 let, co dělá výzkum, zažila. BMJ říkala, že krátce poté, co Ventavila Jackson vyhodila, byl Pfizer na problémy s testováním vakcín u Ventavie upozorněn a že proběhl audit.

Od té doby, kdy Jackson v září 2020 ohlásila FDA problémy u Ventavie, najal Pfizer Ventavii jako subdodavatele výzkumu na čtyři další klinické testy vakcín (vakcíny covid-19 u dětí a mladě dospělých, těhotných žen a u posilujících dávek, stejně jako na zkoušky vakcín RSV; NCT04816643, NCT04754594, NCT04955626, NCT05035212). Poradní komise Centra pro kontrolu a prevenci chorob bude 2. listopadu diskutovat o zkouškách pediatrických vakcín.

Reference

Bourla A. An open letter from Pfizer chairman and CEO Albert Bourla. Pfizer. https://www.pfizer.com/news/hot-topics/an_open_letter_from_pfizer_chairman_and_ceo_albert_bourla.

Ventavia. A leading force in clinical research trials. https://www.ventaviaresearch.com/company.

Citizens for Responsible Care and Research Incorporated (CIRCARE). http://www.circare.org/corp.htm.

Public Citizen. Letter to Scott Gottlieb and Jerry Menikoff. Jul 2018. https://www.citizen.org/wp-content/uploads/2442.pdf.

Food and Drug Administration. Letter to John B Cole MD. MARCS-CMS 611902. May 2021. https://www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-and-criminal-investigations/warning-letters/jon-b-cole-md-611902-05052021.

Department of Health and Human Services Office of Inspector General. The Food and Drug Administration’s oversight of clinical trials. Sep 2007. https://www.oig.hhs.gov/oei/reports/oei-01-06-00160.pdf.